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病毒与细胞关系的多元化给病毒起源的研究增加了许多困难，1988年以来，随着对病毒与细胞相互作用的分子模型分析和病毒核酸的分子生物学研究以及病毒基因克隆技术的发展，对病毒的起源目前形成了三种代表性的学说。

第一种学说认为，病毒是地球上生物进化过程中的一种最为原始的生命物质，病毒既具有化学大分子的属性，又具有生物的部分特征。这似乎提示，在从无机自然界到生命出现这一漫长的转变过程中，病毒正处于非生物到生物的过渡位置，也就是说病毒正好填补从化学大分子到原始细胞生物中间的空白。其要点是：地球上生命物质产生的环境中首先由无机物质演化为有机物质，再演化为大分子生命物质。这个学说是根据生命起源学说和分子进化理论所提出来的一种纯粹的假设，缺乏任何进化上的证据。

第二种学说认为病毒是一种高级微生物的退行性生命物质，微生物细胞在生命历程中的部分基因丢弃使其丧失独立的自我繁殖能力，最终退化为病毒。提出这种假说的依据是：在细胞内环境寄生的细菌与病毒之间，还存在着像立克次氏体和衣原体（是二类非独立生活的细胞生物）这样一些比细菌更原始，而且是专性细胞内寄生的中间形式，并据此推测，由寄生于细胞的低级细菌退化为立克次氏体一类的生物，再退化为衣原体一类的生物，进而退化成病毒。如果假说成立，那就应该在病毒能够感染的动植物细胞和细菌细胞中找到这种细胞内寄生的小型细胞生物，而实际情况并非如此，况且，在立克次氏体和衣原体中未见发现病毒的报道。可见，该假说成立的证据不足。

第三种学说认为，病毒来源于正常细胞的核酸，因偶然途径从细胞内脱离出来而变为病毒，这就是目前比较流行的病毒起源的内源性学说。支持这个学说的多半来自于一些实验的间接证据：病毒与质粒的相似性，质粒本属于细胞的一部分，但它可以随时脱离细胞，并在细胞之间传递；有很多DNA病毒，如细菌病毒中的λ噬菌体，植物病毒中的花椰菜花叶病毒，动物病毒中的乙肝病毒、腺病毒、疱疹病毒和乳头瘤病毒等，这些病毒的DNA或全部或部分可以结合到它们所寄生的细胞的染色体上，从而变为细胞的一部分，这正好是细胞核酸外逸的逆过程；利用核酸分子探针技术发现很多能与细胞染色体结合的病毒DNA的整合区序列与发生整合的染色体的侧翼序列有很大的同源性，尤其在一些逆转录病毒（艾滋病的病原——人类免疫缺陷病毒即属于此类）中的癌基因V-onc与细胞中的原癌基因C-onc高度同源；正常细胞中存在较广泛的逆转录型可动遗传因子，如酵母细胞的Ty因子、果蝇的Copia样因子、脊椎动物的IAf，基因，和逆转录型重复序列，如人的Alu因子及KpnⅠ因子等，提示正常的细胞中含有RNA所介导的DNA合成反应，而这与逆转录病毒的核酸的复制行为一致。这些间接证据可部分解释DNA病毒的起源，但要说明RNA病毒的起源却十分困难。

1999年第十一届国际病毒学大会对病毒在基因水平上的起源及进化提供了新的证据：在一种古细菌（一种介于原核生物和真核生物之间的第三类生物）中发现了被称之为“反转子”的遗传单元，它是仅含一个基因并且能自我复制的一段核酸分子，具有重要的基因捕获功能。其基因序列与宿主细胞等位基因高度同源，并且在密码子的使用频率上也有高度相似性，根据对这种古细菌的年代考证，估计反转子在4亿年前就已存在。随着古细菌的进化，反转子从细菌基因库中捕获基因，扩大自己的遗传信息量，增加生物学功能，最原始的感染性病毒颗粒由此产生，原始病毒采取不同的复制策略，于是产生不同病毒的进化。可见，生命的起源是从细菌开始的，细菌是病毒进化的摇篮。其基本推测是：地球上最早出现的病毒可能是以RNA为基因组的逆转录病毒，然后发展成以DNA为基因组的逆转录病毒（乙肝病毒属于此类），最后出现的是DNA病毒，而RNA病毒则可能有其独立的演化途径。

以上三种病毒起源学说及病毒演化的有关证据给人的启示是，病毒起源是复杂和多元化的，不同病毒有着不同的起源，至少在DNA病毒和RNA病毒之间是如此，这方面的结论尚有待于更多研究资料的积累。