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自身免疫病的特点、发病原因及分类  

我们知道，健康个体的正常免疫调节功能会将自身耐受和自身免疫协调在一个相辅相成的合理水平上。人体的免疫系统具有分辨“自己”和“非己”成分的能力，一般不会对自身成分发生免疫反应。但是，在某些特殊的情况下，人体的免疫系统也会对自身成分起作用，发生自身免疫反应。当某种原因使自身免疫应答过分强烈时，也会导致相应的自身组织器官损伤或功能障碍。如果自身免疫反应对自身的组织和器官造成了损伤，并出现病症。常见的自身免疫病有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等

自身免疫溶血性贫血、毒性弥散性甲状腺肿、重症肌无力、肺出血肾炎综合症、胰岛素依赖型糖尿病、肾小球肾炎、慢性活动性肝炎等。

健康个体的正常免疫调节功能会将自身耐受和自身免疫协调在一个相辅相成的合理水平上。当某种原因使自身免疫应答过分强烈时，也会导致相应的自身组织器官损伤或功能障碍，这种病理状态就称为自身免疫病。下面以风湿性心脏病为例加以说明。

自身免疫病有以下特点：

1．患者血液中可以检出高滴度的自身抗体和（或）与自身免疫组织成分起反应的致敏淋巴细胞。

2．患者组织器官的病理特征为免疫炎症，并且损伤的范围与自身抗体或致敏淋巴细胞所针对的抗原分布相对应。

3．用相同抗原在某些实验动物中可复制出相似的疾病模型，并能通过自身抗体或相应致敏淋巴细胞使疾病在同系动物间转移。

上述三个特点是自身免疫的三个基本特征，也是确定自身免疫病的三个基本条件。除此之外，目前所认识的自身免疫病往往还具有以下特点：

4．多数病因不明，常呈自发性或特发性，有些与病毒感染或服用某类药物有关。

5．病程一般较长，多呈反复发作和慢性行迁延的过程，病情的严重程度与自身免疫应答呈平行有关系。

6．有遗传倾向，但多非单一基因作用的结果；HLA基因在某些自身免疫病中有肯定的作用。

7．发病的性别和年龄倾向为女性多于男性，老年多于青少年。

8．多数患者血清中可查到抗核抗体。

9．易伴发于免疫缺陷病或恶性肿瘤。

自身免疫病的发病机制

许多自身免疫病的起始原因和发病机制尚不清楚。但不论何种原因使机体产生了针对自身抗原和抗体或致敏淋巴细胞时，就可以通过各种途径导致免疫炎症，使机体发生组织损伤或功能异常，表现相应的临床症状。

1．隐蔽抗原释放机体有些组织成分由于解剖位置的特殊性，正常情况下终生不与免疫系统接触，称为隐蔽抗原。例如眼晶状体、葡萄膜和精子等都是隐蔽抗原。机体不能建立对这些组织的免疫耐受性。出生后由于感染或外伤等原因，隐蔽抗原释放出来，与免疫系统接触便能诱导相应的自身免疫应答，导致自身免疫病发生。例如交感性眼炎等。

2．自身组织改变一些理化因素（例如X线照射或服用某些药物）或生物学因素（例如受病毒感染）可直接引起组织抗原变性或改变细胞代谢过程的基因表达，从而改变自身抗原的性质，诱导自身应答，导致自身免疫病。例如自身免疫性溶血性贫血和特发性血小板减少性过敏性紫癜等。

3．共同抗原诱导某些外源性抗原（例如微生物）与人体某些组织有类似的抗原结构，这些抗原进入人体后诱发的免疫应答可以针对相应的组织发生反应。例如A群β溶血性链球菌与人的心肌间质或肾小球基底膜有共同抗原，所以在链球菌感染后容易发生风湿性心脏病或肾小球肾炎。

但既然是共同抗原，为什么自身组织不引起免疫应答，而外源性抗原会引起免疫应答?这可用旁路激活途径来解释。在形成免疫耐受（例如自身耐受）时，T细胞形成耐受状态的速度快，持续时间久；但B细胞产生免疫耐受慢，持续时间短；所以免疫耐受实际上经常处于T细胞耐受而B细胞敏感的不同步状态。但对TD－Ag，单独B细胞敏感不足以引起免疫应答。由于T细胞识别抗原的载体，而B细胞识别半抗原决定簇；所以当共同的半抗原决定簇与另一载体（如病毒或药物）结合时，即可诱发B细胞活化，导致自身免疫耐受的破坏。

4．先天易感性遗传因素对自身免疫病的发生也起一定的作用。例如某些带有特殊HLA抗原的人群容易发生自身免疫病。

5．多克隆B细胞活化有许多外源性或内源性的B细胞活化剂（例如细菌脂多糖、淋巴因子、抗Ig抗体等）可以直接作用于B细胞，使多克隆B细胞活化，包括针对自身抗原的B细胞也活化，绕过了T细胞的控制而产生自身免疫应答。

6．免疫调节失常正常情况下，免疫功能处在一个调节网络的控制之下，当调节作用失控或抑制细胞缺陷时，可以使禁忌克隆的细胞复活，重新获得了对自身抗原的应答能力，就有可能发生自身免疫性疾病。所以在免疫缺陷病或恶性肿瘤时易伴发自身免疫病。这种理论很容易解释，但是很难得到证实。

人类自身免疫病的研究得益于一些实验动物，最常用的是新西兰黑小鼠(NZB)及其与新西兰白小鼠(NZW)杂交的子代。NZB小鼠会自发地出现免疫调节失常和自身免疫病，疾病的表现与人类的系统性红斑狼疮非常相似。另外，还可在其他小鼠、大鼠、豚鼠及家兔等实验动物中人为地诱导制造出一些自身免疫病模型，例如实验性变态反应性脑脊膜炎和实验性自身免疫性甲状腺炎等。

自身免疫病的分类

目前自身免疫病尚无统一的分类标准，可以按照不同方法来进行分类。常用的方法有两种：①按发病部位的解剖系统进行分类，例如可分为结缔组织病、消化系统病和内分泌疾病等；②按病变组织的涉及范围进行分类，可分为器官特异性和非器官特异性两大类，常见自身免疫病见下表。

类别

病       名

自  身  抗  原

非器官特异性

 

系统性红斑狼疮

胞核成分（DNA,DNP,RNP,Sm）

类风湿性关节炎

变性IgG,类风湿相关的核抗原

干燥综合征

细胞核（SS-A,SS-B）,唾液腺管胞浆线粒体,微粒体,红细胞,血小板

混合性结缔组织病

细胞核（RNP）

器官特异性

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

乔本甲状腺炎

甲状腺球蛋白、微粒体

Graves病

甲状腺细胞表面THS受体

Addison病

肾上腺皮质细胞

幼年型糖尿病

胰岛细胞

萎缩性胃炎

胃壁细胞

溃疡性结肠炎

结肠上皮细胞

原发性胆汁性肝硬化

胆小管细胞、线粒体

重症肌无力

乙酰胆碱受体

自身免疫性溶血性贫血

红细胞

特发性血小板减少性紫癜

血小板

一般，器官特异性自身免疫病预后较好，而非器官特异性自身免疫病病变广泛，预后不良。这处区分并不十分严格，因为在血清检查中常可出现两者之间有交叉重叠现象，如自身免疫性状腺炎是属于器官特异性自身免疫病，但患者血清中除可检出抗甲状腺球蛋白抗体外，还可检出抗胃粘膜抗体、抗核抗体和类风湿因子等。

1．系统性红斑狼疮（systemiclupserythematosus，SLE）是一种累及多器官、多系统的炎症性结缔组织病，多发于青年女性。其临床症状比较复杂，可出现发热、皮疹、关节痛、肾损害、心血管病变（包括心包炎、心肌炎和脉管炎）、胸膜炎、精神症状、胃肠症状、贫血等；疾病常呈渐进性，较难缓解。免疫学检查可见IgG、IgA和IgM增高，尤以IgG显著；血清中出现多种自身抗体（主要是抗核抗体系列）和免疫复合物，活动期补体水平下降。

2．类风湿性关节炎（rhumatoidarthritis，RA）一种以关节病变为主的全身性结缔组织炎症，多发于青壮年，女性多于男性。本病的特征是关节及周围组织呈对称性、多发性损害，部分病例可有心、肺及血管受累。免疫学检查可见血清及滑膜液中出现类风湿因子（rhiumatoidfactor，RF），血清IgG、IgA和IgM水平升高。

自身免疫病的治疗尚缺乏理想的方法。通常针对疾病的病理变化和组织损伤所致的后果进行治疗，也可通过调节免疫应答的各个环节阻断疾病进程来达到治疗的目的。

（一）抗炎药物

大剂量皮质激素的应用可有效地抑制一些重症自身免疫病所致的炎症反应。其它抗炎药物如水杨酸制剂、各种合成的前列腺素抑制剂等也广泛采用。淋巴因子和补体的拮抗剂亦有利于抑制炎症反应。

（二）免疫抑制剂

环孢素A（cycrosporinA）是目前一种广为推荐的免疫抑制剂，它是一种不溶性的真菌代谢产物，能有效地抑制T细胞介导的细胞免疫反应。对T细胞的作用主要是抑制某些基因特别是IL-2基因的转录，从而阻断IL-2的合成和分泌，使T细胞的扩增和分化受阻。它还能抑制c-myc和IFN-γ基因的转录，后者对于T细胞的活化和扩增也有影响。环孢素A是一种兼有抗有丝分裂和抗炎效应的免疫抑制剂。已证实它对眼色素层炎、早期Ⅰ型糖尿病、肾病综合症、牛皮癣等有较好的疗效，对特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、Crohn病、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力症、类风湿性能关节炎均有一定的治疗效果。FK-506是继环孢素A后发现的另一种真菌代谢物，其结构与环孢素A不同，但它的作用与环孢素A极为相似。FK-506应用剂量较低，故其副作用较小。其它的抗有丝分裂的非特异性免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环磷酰胺、环磷酰胺、氨甲喋呤常与皮质激素联合应用作为常规免疫抑制剂治疗一些自身免疫病。

（三）免疫调节

它是根据调节免疫应答规律以达到阻断自身免疫过程提出的一种治疗设想。包括下列的一些措施。

1．清除或使某些免疫活性细胞失活实验研究发现，体内应用抗MHCⅡ分子与抗CD4单克隆抗体，可减轻系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的发展。

2．独特型的抑制

（1）抗体的调控抗独特型抗体在调节外来抗原诱发的抗体生成起重要作用，它可能对自身抗体的生成起抑制作用。

（2）T细胞疫苗 给动物注射髓鞘碱性蛋白特异的碱活T细胞克隆（亚致病剂量），能有效地预防实验性变态反应性脑脊髓炎的发生。这可能是通过诱导生成针对效应T细胞受体独特型的抑制性T细胞所致。

（3）抗原封阻或清除相应的自身反应性淋巴细胞已有实验证明，赃与自身抗原类似的多肽片段，同自身抗原竞争性地结合到抗原呈递细胞的MHC分子上，阻断自身抗原诱发的T细胞应答，达到治疗自身免疫性变态反应性脑脊髓炎的效果。也有使用导向技术，将各处毒素或放射性物质偶联到自身抗原上，以此偶联物选择性地杀灭特异的自身反应性淋巴细胞。此外，有人致力于研究出针对自身抗原特异的抑制因子提供临床使用。

（四）血浆置换

此疗法的目的在于降低自身免疫病人血浆中的免疫复合物的含量，减轻免疫复合物在组织中沉积。对于是治疗有生命威胁的免疫复合物所致的血管炎、系统红斑狼疮、肺肾出血性综合征等有一定的治疗效果。若与抗有丝分裂的药物联合应用不着，疗效更佳。

（五）对症治疗

通常在治疗某些器官特异性的自身免疫病时，祗需调整器官损伤所造成的代谢障碍，即可达到控制病情的效果。如自身免疫性甲状腺炎的粘液性水肿患者可采用甲状腺替代疗法，青年型糖尿病患者用胰岛素控制血糖，恶性贫血患者用维生素B12，甲状腺功能亢进者用抗甲状腺药物等。