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基因工程有关前沿动态

1.动物乳腺生物反应器

1987年美国科学家戈登（Gordon）等人首次在小鼠的奶中生产出一种医用蛋白──tPA（组织型纤溶酶原激活物），展示了用动物乳腺生产高附加值产品的可能性。利用动物乳腺生产高价值产品的方式称为动物乳腺反应器。

为什么要用动物乳腺作为反应器生产高价值的蛋白质产品呢？这是因为动物乳房是一种高度分化的专门化腺体，合成蛋白质的能力非常强，尤其是一些经过长期的遗传改良，专门产奶的乳用动物品种，蛋白质合成能力更是惊人。一头优质奶牛，一年可产奶10 000 kg。即便是一只奶山羊，一年也可产奶2 000 kg。

动物乳腺生物反应器归纳起来有四大优点：①产量高，且易收获目标产品，可以随乳汁分泌而排出动物体外；②目标产品的质量好。动物乳腺组织不仅具有按遗传信息流向合成蛋白质的能力，而且具备一整套对蛋白进行修饰和加工的能力，如糖基化、羧化、磷酸化以及分子组装等，而微生物和植物系统都不具备这种全面的蛋白质后加工能力；③产品成本低；④从奶牛中提取产品，操作比较简单。

正因为利用动物乳腺生物反应器生产高附加值的产品有上述优点，目前利用动物乳腺生物反应器生产医用蛋白质已成为一种风险投资产业，受到科学家、商界和医药界的高度重视。目前瞄准的目标医药产品有：①血液蛋白质，如表1-2所示，这些血液蛋白质有巨大的经济效益，其中利用奶牛生产的凝血酶Ⅲ已通过第三期临床实验，即将投放市场。②第二代医用蛋白质，主要有抗体、降钙素、人的生长激素、胰岛素等药物蛋白，乳白蛋白、乳铁蛋白等营养蛋白，疫苗，组织修复物等。③生产“人源化牛奶”，即用成人的乳蛋白基因替代牛的乳蛋白基因，使牛奶变成像人奶的一种基因工程奶。

表1-2 一些医用蛋白质的需求情况

　　　　　　　　第8因子　第9因子　C蛋白　凝血酶Ⅲ　抗胰蛋白酶　血纤蛋白原　白蛋白 市场需求量　　　304 g　　4 kg　　10 kg　21 kg　　　5 t　　　　150 kg　　　315 t
单价（美元/g）　290万　　4万　　　1万　　7 000　　　500　　　　1 000　　　3.50
总价值（亿美元）8.82　　1.60　　　1.00　 1.50　　　2.50　　　　1.50　　　11.20

动物乳腺生物反应器的做法与转基因动物的操作是相同的，只是为了将目标产品在乳汁中形成，需要使用乳腺组织中特异表达的启动子，即在目标产品蛋白质编码框的前面加上乳腺组织中特异表达的启动子等，构建成表达载体后通过注射导入受精卵中，再将其送入母体动物内，发育成动物个体，这个转基因动物就会在奶中产生所需要的目标产品。

2.基因沉默

转基因植物和转基因动物中往往会遇到这样的情况，外源基因存在于生物体内，并未丢失或损伤，但该基因不表达或表达量极低，这种现象称为基因沉默（gene silence）。这是基因工程中遇到的一个影响实际应用的重要问题。一般认为基因沉默有三种情况：位置效应的基因沉默、转录水平的基因沉默和转录后水平的基因沉默。如果外源基因整合到甲基化程度高、转录活性低的异染色质上，一般不能表达，这种现象称为位置效应产生的基因沉默。如果外源基因的启动子产生甲基化，或者外源基因异染色质化都会使外源基因不能转录，产生转录水平上的基因沉默。如果外源基因可以转录出mRNA，但mRNA不能积累，或被降解，或被相应的RNA或蛋白质封闭，使之不能翻译出蛋白质，称为转录后水平的基因沉默。

如何避免基因沉默呢？这是科学家一直在努力解决的问题之一。目前主要的对策是在构建表达载体时，应可能避免外源基因与内源序列同源性过高，或者选择甲基化酶活性低的受体细胞，或选择外源基因在生物体内为单拷贝的转基因生物。

3.无抗性选择标记基因的策略

当前转基因植物中大部分都是使用了抗生素抗性基因作为选择标记基因，由于担心这样做会对人类健康和环境带来负面影响，因此，科学工作者正在想办法消除转基因植物中的抗性基因。基本的做法有两种：一是将抗性选择标记基因和目的基因分别构建在两个不同的表达载体上，用这两种载体同时转化受体细胞，通过筛选和分子检测找到同时含有抗性筛选标记基因和目的基因的植株，通过自交，在F1代分离时，由于抗性筛选标记基因和目的基因不是在一个表达载体上，它们整合到受体细胞染色体DNA上时不在同一个位点上，两者相距较远，不会连锁，因此分离时可以将二者分开，分别存在于不同的植株中，这样就可以得到含有目的基因而不含抗性筛选标记基因的植株。二是采用位点专一性重组系统，通过重组酶的作用将抗性筛选标记基因从转基因植株的DNA中切除掉。

4.当前生命科学中的几个前沿研究领域

基因组学　基因组学是阐明各种生物基因组DNA中碱基对的排列顺序，破译相关的遗传信息的学科。目前除人类基因组的测序工作已完成外，水稻基因组、拟南芥基因组、鸡基因组等也已完成，这些工作的相继完成为揭示生命奥秘提供了基本的资料。

功能基因组学　基因组测序工作的完成只是为人类从基因水平认识生命本质，提供了基本的资料。功能基因组学就是要揭示每个基因在生命活动中的具体功能，为勾画整个生命蓝图，充分利用基因资料打下基础。发现新的功能基因和新的基因功能的确定，从而获得知识产权，已成为当前生命领域世界各国竞相争夺的“制高点”。

结构基因组学　结构基因组学是继人类基因组计划之后又一个大的科学热点，是在生物的整体水平测定出全部蛋白质分子的三维结构，以及蛋白质之间、蛋白质与核酸之间、蛋白质与多糖之间、蛋白质和核酸以及多糖之间的精细三维结构，获得这些蛋白质在整个生命活动中的三维结构全息图，即单个蛋白质的三维结构，以及蛋白质与其他生物大分子结合后的复合体的三维结构状态与生命活动的关系，从而在生命整体水平上理解生命的原理。结构基因组学的研究进展，将对人类疾病机理的阐明、疾病的防治有重要意义。

蛋白质组学　蛋白质组学是独立于基因组学发展的一门新兴的前沿学科。它是研究一个完整的生物体（或细胞等）所表达的所有蛋白质的特征，包括蛋白质的表达水平，翻译后的修饰，蛋白质之间的相互作用等，从蛋白质水平上全面认识生物体的生理活动和病理过程。

生物信息学　生物信息学是综合运用生物学、信息学、数学以及计算机科学等诸多学科的理论和方法，处理和分析大规模复杂的生物信息的交叉学科。从浩瀚的生物信息数据中找出某些规律和共同点，从而揭示生命的奥秘和利用对人类有用的生物信息